下一代測序技術的進步使研究人員能夠查看數十億條遺傳信息,從而改變了疾病的診斷方式。正確識別導致罕見代謝紊亂的人類遺傳密碼的變化,為科學家和醫生提供了基于事實的治療指南。

根據JCEM(臨床內分泌與代謝雜志)的一項新研究,來自瑞士瑞士的國際科學家團隊研究了芳香化酶缺乏癥的遺傳基礎,芳香化酶缺乏癥是一種罕見的代謝紊亂,可阻止人類產生雌激素。)。關于人類芳香酶缺乏癥的最新研究來自伯爾尼大學生物醫學研究系的Amit V.Pandey和ChristaE.Flück,以及伯爾尼大學兒童醫院的兒科內分泌學,與醫院的LauraAudí合作完成巴塞羅納自治大學,西班牙。科學家通過分析芳香化酶缺乏癥患者的DNA圖譜并與來自不同種族的更廣泛人群的DNA進行比較,找到了答案。

“類固醇補充劑可以靶向多種不同的途徑,因此我們想知道患者的遺傳密碼的哪一部分發生了改變,以便將療法靶向到合適的位置,”伯爾尼大學的阿米特·潘迪博士和伯爾尼大學醫院的Inselspital寫道。與合著者。“我們知道我們有導致芳香化酶缺乏癥的遺傳病病例,但是我們需要找到疾病的確切原因,現代DNA測序可以幫助我們找到它。”

伯爾尼的專業知識有助于解決特殊情況

Pandey與巴塞羅那的Vall d'Hebron醫院的遺傳學專家(Laura Audi,NúriaCamats和MónicaFernández-Cancio)以及馬德里的La Paz大學的醫院(Sara Benito-Sanz)合作,致力于研究由Dr. Dr鑒定為芳香酶缺乏癥的患者。西班牙馬拉加大學Carlos Haya醫院的Juan-PedroLópez-Siguero。引起巴塞羅那和馬德里遺傳學家關注的是,觀察到患者有芳香酶缺乏癥的癥狀,但是,當對芳香酶基因(CYP19A1)進行測序時,沒有發現缺陷。

通過使用下一代測序技術,該技術可以同時查看數十億條遺傳密碼,西班牙科學家發現了細胞色素P450氧化還原酶(POR)基因的錯誤。位于瑞士伯爾尼的小兒內分泌實驗室是由POR突變引起的代謝紊亂的全球領導者

瑞士和西班牙的研究小組共同努力,開始尋找POR基因缺陷如何導致芳香酶缺乏癥。阿米特·潘迪(Amit Pandey)對POR基因進行了多年研究,他知道芳香酶生產雌激素的活性需要POR的能量供應,并且已經建立了可測量POR變化對雌激素產生影響的系統。在阿米特·潘迪(Amit Pandey)的實驗室中,Shaheena Parween博士能夠對POR基因進行遺傳修飾,以復制患者體內發現的缺陷,并在實驗室中使用大腸桿菌生產了與該基因序列匹配的POR酶拷貝。患者。

伯爾尼(Bern)的科學家可能證明,用患者的遺傳密碼進行的POR喪失了為芳香酶提供能量的大部分能力。因此,即使使用正確的芳香酶,患者也無法產生足夠的雌激素。了解芳香酶缺乏癥起源的確切代謝步驟,可以使醫生非常精確地指導治療并預防與類固醇補充有關的副作用。這項研究證明了下一代測序技術的強大診斷能力。

支持非洲和印度的研究

伯爾尼小組通過研究更多來自非洲和印度的芳香酶缺乏癥患者擴大了研究范圍,并確定了導致雌激素產生損失的遺傳缺陷的確切原因。這些發現已在JES(內分泌學會雜志)上進行了報道,最近在PNAS(美國國家科學院院刊)上進行了討論。與瑞士伯爾尼州的科學家合作,允許使用當地醫院無法獲得的先進診斷和測定技術,這凸顯了國際合作在罕見代謝性疾病的診斷和治療中的作用。

在特定人群中常見的POR變化

Pandey和Flück的研究小組也在研究POR的基因突變,這些基因突變會導致其他疾病,例如先天性腎上腺皮質增生,這是一種常見的遺傳性疾病,每年都會影響很多人。Pandey在他的研究中強調了轉化醫學的價值。從他以前的工作中,潘迪(Pandey)知道人類中的POR基因有很多變異,而且某些種群比其他種群攜帶更大程度的特定突變。

意大利都靈大學的Gianfranco Gilardi和Giovanna Di Nardo實驗室研究了在東南亞人口中普遍存在的一種常見的芳香化酶變異。伯爾尼(Bern)和都靈(Turin)的科學家聯手檢查同一個人是否具有POR和芳香酶基因的替代形式。通過根據在東南亞人群中觀察到的遺傳變化來準備POR和芳香酶的蛋白變異,科學家可以證明,當POR和芳香酶基因同時發生變化時,可以發現復合作用。這些發現已在JSBMB(類固醇生物化學與分子生物學雜志)上進行了報道。

基因組學對精準醫學的影響

POR基因的某些變異在特定人群中非常普遍,因此Pandey建議在發現其他依賴POR的基因缺陷時,研究POR基因的變化。Pandey說,借助全基因組測序的強大功能,現在是時候擺脫單基因疾病的理論了,因為世界各地的個體患者的基因組成都不相同。“所有人類都有非常相似的基因,但即使在女兒和母親之間,其遺傳密碼仍可能存在多達一百萬或更多的差異,因此,如果我們確切地找出導致疾病的原因,則可以使用精確的療法為個別患者量身定制,” Pandey說。“我們現在看到了專為精密醫學而設計的基因組學的強大功能,

精準醫學將通過幫助瑞士及其他地區的患者加快醫學突破,將成為NextGen精準健康計劃的重要組成部分。最近在伯爾尼大學醫院Inselspital成立了罕見病研究中心,專注于罕見代謝疾病的診斷和研究。

這些研究由瑞士國家科學基金會,瑞士諾華醫學生物學研究基金會,瑞士伯爾尼伯格曼明德,西班牙ISCIII衛生研究基金會和意大利CRT基金會資助。

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